Sophia Lillis è nata il 13 febbraio 2002 a Crown Heights, Brooklyn, New York. Iniziò a recitare all'età di sette anni, prendendo lezioni al Lee Strasberg Theatre and Film Institute. Debuttò nel mondo del cinema nel 2014 nel film A Midsummer Night's Dream, dopo il quale recitò in 37 e in It. Con quest'ultimo soprattutto, diretto da Andrés Muschietti, guadagnò fama internazionale con il suo ruolo di co-protagonista assieme a Jaeden Lieberher, Finn Wolfhard, Wyatt Oleff, Bill Skarsgård, Jack Dylan Grazer, Jeremy Ray Taylor e Chosen Jacobs. Lo stesso anno interpretò uno dei figli di Kristen Bell e Dax Shepard nel videoclip della cantante e musicista Sia, Santa's coming for us. Nel 2018 è entrata nel cast della serie televisiva della HBO Sharp Objects, nella quale ha interpretato Camille Preaker (Amy Adams) da ragazzina. Nel 2019 inizia ad interpretare il personaggio di Sydney, protagonista della serie televisiva I Am Not Okay with This