Het tweede seizoen begint zes weken na de afsluiting van het eerste seizoen, waarin de protagonisten eraan werken om de antagonistische Cabal te verslaan die het Sanctuary Network vernietigt, maar in het proces sterft Ashley Magnus, dochter van Sanctuary-leider Helen Magnus. Latere afleveringen bevatten een verhaallijn over Big Bertha, de gevaarlijkste abnormale op aarde.